Започва да се занимава с литература през 1921–1922 г., тогава избира и псевдонима Хармс. Сред известните му произведения са „Старуха“, „Падащи баби“, „Оптический обман“, както и детските книги „Удивителната котка“, „Иван Иванович Самовар“, „Во-первых и во-вторых“.
Хармс е сред основателите на авангардистката поетическа група „Обединение за реално изкуство“ (ОБЭРИУ), основана през 1926 година, която експериментира с формата в стихове и проза. В нея влизат Александър Введенски, Николай Заболоцки, Игор Бахтерев и други автори. Всички те отхвърлят традиционните изразни средства на изкуството. „Изобразяват реалния свят чрез абсурдистки похвати, експериментират с езика, за да търсят отговори на „дълбоки екзистенциални въпроси: отношението към времето, към смъртта, към възможността за изказване“, пише литературоведът Алексей Машевски.
В началото на 20-те години на ХХ век Хармс публикува свои произведения в литературни списания.
Единственото голямо представяне на ОБЭРИУ „Три леви часа“ се провежда на 24 януари 1928 г. в Ленинград, където е показана и пиесата на Хармс „Елизавета Бам“. На следващия ден в „Красная газета“ излиза разгромяваща рецензия за провокативното представление, след която публичните изяви на групата спират.
В края на 1927 г. известният детски писател Самуил Маршак привлича Хармс и колегите му към работа в детски списания като „Еж“, „Чиж“, „Сверчок“ и писане на детски книги. Хармс публикува стихотворения и разкази. Излизат и девет илюстровани книги с негови произведения за деца.
Даниил Хармс подхожда сериозно към детската литература, не само защото за него тя остава единственият начин да се издържа чрез писане, но и защото в историите за деца той открива поле, в което абсурдисткият му поглед към света е добре дошъл. По думите му, вдъхновението, което го води, когато пише за възрастни, се превръща в средство за забавление и образователна игра в произведенията му за малките читатели, пише prlib.ru.
Кратките театрални пиеси, стиховете и други текстове за възрастни, които създава, остават непубликувани преди смъртта му.
През декември 1931 г. творчеството на ОБЭРИУ е заклеймено като „поезия на класовия враг“ и на членовете ѝ е забранено да се събират. Хармс заедно с Бахтерев и Введенски е арестуван и обвинен в участие в „антисъветска група писатели“. През март 1932 г. е осъден на три години поправителен лагер, но присъдата е заменена с изселване в Курск. През октомври 1932 г. Хармс се връща в Ленинград.
До края на 1930-те години той създава основната част от произведенията си за възрастни, сред които „Старуха“, „Случаи“, за които днес е определян като най-яркият представител на абсурдизма в руската литература. Творбите му съчетават гротескни образи с черен хумор и алогизми.
През 1937 г. детското отделение на Ленинградското държавно издателство, където Хармс публикува детските си произведения, е закрито. Главният редактор Николай Олейников е репресиран и разстрелян, а Хармс остава без постоянен доход и живее в бедност.
Месец преди обсадата на Ленинград, през август 1941 г., е арестуван по донос за пораженческа агитация. На 2 февруари 1942 г. умира на 36 години в психиатричното отделение на затвора „Кресты“ по време на глада в обсадения Ленинград. Погребан е в общ гроб на Пискарьовското гробище.
Признанието идва години след смъртта му. През 1960 г. е реабилитиран. Архивът с ръкописите му е спасен от литературоведите Ян Друскин и Марина Малич и започва да се публикува през 1965 г. в сборника „День поэзии“. В края на 1980-те произведенията му се публикуват и в чужбина и в самиздат, а първият сборник с „възрастните“ му творби излиза в родината му през 1988 г.
Творчеството на Хармс се характеризира със способността му да представя спокойно и невъзмутимо абсурдни или странни обстоятелства. Открива философско и художествено значение в прости и обичайни или парадоксални ситуации. Неговият приятел - писателят и драматург Вениамин Каверин казва за него: „Хармс винаги обичаше да изненадва хората и правеше тайни добрини, а после се радваше, че някой се опитва да ги разгадае“.
Литературното му наследство остава актуално и днес и се радва на популярност сред малки и големи читатели. По мотиви от творбите на Хармс в родината му са създадени десетки анимационни и игрални филми, главно късометражни.
Пиесата му „Елизавета Бам“ дълго е в репертоара на българския театър „София“.