Сантамария бе роден в Монтевидео, Уругвай на 31 юли 1929 година. Той е част от първото златно поколение на Реал от средата на миналия век, с което печели четири пъти Купата на европейските шампиони - през 1958, 1959, 1960 и 1966 година. Той е съотборник на легендите на "белия балет" Алфредо ди Стефано и Ференц Пушкаш.
С Реал бранителят става шест пъти шампион на Испания и записва участие в 337 официални мача.
След края на състезателната си кариера през 1966 година уругваецът започва работа като треньор в Испания. Той води националния тим на Олимпийските игри през 1968 и през 1980 година, както и на домашното световно първенство през 1982 година. Като треньор той е водил и тима на Еспаньол.
От Реал не посочиха причина за смъртта на Сантамария.