51-годишният О'Нийл започна кариерата си в Националната баскетболна асоцоация през 1992 година, когато бе избран от Орландо с първия избор в драфта. Той остана при "магьосниците" до 1996 година, когато премина в състава на Лос Анджелис Лейкърс, с който постигна най-големите си успехи. В края на кариерата си центърът игра още за Маями Хийт, Финикс Сънс, Кливланд Кавалиърс и Бостън Селтикс, преди през 2011 година да обяви оттеглянето си от играта.
Церемонията по изваждането от употреба на номера на О'Нийл ще се състои на 13 февруари, а 216-сантиметровият център ще стане първият баскетболист в историята на клуба, удостоен с подобна чест.
Шакил О'Нийл е четирикратен шампион в НБА - три пъти с Лос Анджелис Лейкърс и веднъж с Маями Хийт. През 2000 година той спечели приза за "Най-полезен играч", а от 2000 до 2002 година неизменно бе "Най-полезен играч във Финалите" при трите последователни триумфа на Лейкърс. Той е 15-кратен участник в "Мача на звездите", осем пъти е избиран в "Идеалния отбор на сезона" и три пъти попада сред най-добрите защитници. През 1993 година печели и наградата за "Новобранец на годината". О'Нийл е включен и сред най-добрите 50 играчи в НБА по повод първите 50 години на лигата, както и сред най-добрите 75 играчи по повод 75-ата годишнина на асоциацията.
Шакил О'Нийл е член на "Залата на славата" от 2016 година. Лос Анджелис Лейкърс извади от употреба номер 34, с който той играеше за "езерняците", а Маями Хийт стори същото с номер 32.
С националния отбор на САЩ центърът има олимпийска титла от Игрите в Атланта през 1996 година. Две години по-рано той триумфира и със световната титла.