Преди това почти три десетилетия той е драматичен актьор, като участва в стотици филми и телевизионни продукции. В зряла възраст Нилсен загърбва тези превъплъщения, избирайки комедията, пише в. „Ню Йорк таймс”.
В интервю за изданието от 1988 г. Лесли Нилсен говори за прехода към комедията, дала нов тласък на кариерата му. „Бавно ми просветна, че 35 години съм избиран за роли, които не ми подхождат“, казва той тогава. “Най-накрая успях да правя това, което наистина искам“.
Лесли Нилсен е роден на 11 февруари 1926 г. в канадския град Риджайна, провинция Саскачеван. Расте на около 320 км южно от Полярния кръг във Форт Норман, където баща му, който има датски корени, е офицер в канадската Кралска конна полиция. След като завършва гимназия на 17 години, Нилсен се присъединява към канадските Кралските въздушни сили. След края на Втората световна война се записва да учи в Академията за студийни изкуства в Торонто.
Премествайки се в Ню Йорк с театрална стипендия, Нилсен получава първата си роля през 1950 г. в продукцията Studio One – поредица от едночасови драматични пиеси. След това участва в телевизионни сериали, сред които Rawhide, „Доктор Килдеър”, „Пейтън плейс”.
През 1956 г. заминава за Холивуд, за да снима филма The Vagabond King на режисьора на „Казабланка“ Майкъл Къртис. Проектът обаче не постига успех, но въпреки това студиото MGM предлага на Лесли Нилсен договор.
През 60-те и 70-те години, когато косата му побелява, Лесли Нилсен е избиран за роли на военнослужещи, правителствени лидери и дори мафиотски бос, появявайки се в криминални драми, уестърни и хоръри. „Играл съм много лидери, автократични образи“, казва той пред Би Би Си. „Може би това се дължи на канадския ми акцент“.
Нискобюджетната, но донесла големи печалби пародия на филмите за катастрофи от 1980 г. „Има ли пилот в самолета?” отваря пътя на Нилсен към комедията. Той е избран за ролята на невеж лекар на борда на самолет. Критиците и публиката хвалят играта му, след което кариерата на Нилсен тръгва по нов път, отбелязва в. „Ню Йорк таймс”.
След „Има ли пилот в самолета?” той се снима в телевизионния сериал „Полицейски отряд!“ (1982). Продукцията има само шест епизода, но Нилсен и неговият герой - глуповатият лейтенант Франк Дребин, продължават историята си в три игрални филма.
Първата продукция е „Голо оръжие: От досиетата на полицейския участък“ (1988), след което на големия екран се появяват „Голо оръжие 2 и 1/2: Мирис на страх“ (1991) и „Голо оръжие 33 и 1/3: Последната обида“ (1994). Сред другите му филми са „Хлапе под наем" (1995), „Семеен план" (1997), „Несправедливо обвинен" (1998), „Дядо Кой" (1999).
В съответствие с изградения от него комедиен образ, Нилсен публикува през 1993 г. автобиография със заглавие „Голата истина“. В нея той описва измислени събития, които уж са били част от живота му. В книгата актьорът се представя за носител на две награди „Оскар“, разказва за връзка с Елизабет Тейлър и за престой в рехабилитационен център, където се борил с пристрастяване към глупави шеги, припомня в. „Ню Йорк таймс”.
В реалния живот Лесли Нилсен е номиниран два пъти за награди „Еми“ - през 1982 г. за най-добър актьор в главна роля в комедиен сериал за „Полицейски отряд!“ и през 1988 г. като най-добър гост-актьор в комедиен сериал за епизод от Day by Day на Ен Би Си.
Извън екрана през 2002 г. получава най-високото гражданско отличие в родната му Канада. Нилсен има четири брака и две дъщери. По-големият му брат Ерик Нилсен е вицепремиер на Канада от 1984-а до 1986 г. Той умира две години преди холивудския актьор - през 2008 г.
Сред последните кинопроекти на Лесли Нилсен са две комедии „Стан Хелсинг” и Spanish Movie. Работи по тях през 2009-а, а скоро след това, на 28 ноември 2010 година, умира в резултат на усложнения от пневмония.